中試要實現(xiàn)的目標

1. 通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案）（含每個單元反應與單元操作的崗位操作法及過程控制細則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。

2. 證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設備上能生產(chǎn)出預定質量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性；

3. 產(chǎn)品的原材料單耗等技術經(jīng)濟指標能為市場所接受

4. 三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受；

5. 安全、防火、防爆等措施能為gognan、消防部門所接受；

6. 提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受

設備的選擇與工藝管理的改造

1. 根據(jù)小試的結果，在多功能、中試車間，對設備進行選擇，首先應考慮設備容量是否適宜，設備材質、管路材質與工藝介質的適應性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。

2. 物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉），如何防止跑料、凝固和堵塞等。

3. 離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿足。

4. 根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對設備，管路進行適應性改造。

5. 反應有無氣體生成？會否沖料？如有必要，應加氣液分離器，安裝回流管。

6. 真空度的要求？尾氣及有**體的吸收？

攪拌器形式和攪拌速度的考察

在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

攪拌器

按反應的均相、非均相等反應物料的性質和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉速，并通過中試考察攪拌對反應影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉速（推進式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）

反應條件的進一步研究

試驗室階段獲得的zui佳反應條件不一定*符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應條件。

制冷要求

對熱敏反應或對升溫、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內置排管或蛇管或外接冷卻設備的方式來調整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。

帶外循環(huán)冷卻裝置的反應釜

工藝流程和操作方法的確定

要考慮使反應和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞動生產(chǎn)率。從而zui終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。

精制、結晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇和確定

設備選擇和確定的原則是該設備能滿足實施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應的質量標準。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質量產(chǎn)生較多的影響。按FDA相關指導原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案原料藥制備過程中自zui后一個中間體以后食品事業(yè)部過程的任何變化可能對原料中的雜質或其物理、化學或生王里學性質有影響的任何變化。

晶型

凡在質量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結晶工序的攪拌型號、溫控方式、結晶速率，乃至結晶釜的底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。

結晶水和溶劑化物

凡含結晶水或結晶溶媒的化學原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含的結晶水/結晶溶媒與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。

該類原料藥在小試驗時應對干燥時所采用的工藝參數(shù)進行考察，并提出所含的結晶水或結晶溶媒會發(fā)生變化的相關工藝參數(shù)。

殘留溶媒

中試過程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設備內部的溫度均勻性）進行考察是必要的。

干燥溫度與時間都可以對有關物質（熱敏物質）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。

中試的工藝驗證：3～5批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數(shù)下進行3～5批中試的穩(wěn)定性試驗，進一步驗證該工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。zui終確定各步反應的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質量標準和質量特性的產(chǎn)品。

進行物理衡算

當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進行物料衡算。對3～5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反應或每個設備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明反應產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。物料衡算結果的正確與否將直接關系到整個工藝設計的可靠程度。

甲苯磺化過程的物料平衡表

物料衡算：原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗及成本

對各步中間體/產(chǎn)品進行技術經(jīng)濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額 產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進行評估。

每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算

消耗等額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定

在中試研究總結報告的基礎上，可以進行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計食品事業(yè)部，按照施工圖進行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設備安裝。

在全部生產(chǎn)設備和輔助設備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程、操作規(guī)程、清潔規(guī)程、工藝驗證方案、清潔驗證方案、批生產(chǎn)記錄等文件交付生產(chǎn)。

質量可控性的回顧

對中試在各個階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關物質、含量、晶型、溶殘等質量波動的情況進行分析和總結，列出每個單元反應或單元操作中影響質量狀況的關鍵工藝參數(shù)。

設定各單元反應/單元操作的質量控制點，并按中試的實際情況調整中間體/產(chǎn)品的質量控制方法/質量標準（草案）。